Il ruolo centrale di induzione e progressione tumorale dell’ormone della crescita GH (Growth Hormone), che con la prolattina PRL e i fattori di crescita correlati IGF1–EGF–VEGF–FGF–GHF–TRFG, attivano i vari passaggi e momenti della proliferazione e disseminazione neoplastica, è ampiamente documentato e costituiscono l’asse proliferativo alla base di qualsiasi neoplasia confermando il razionale di impiego del suo inibitore biologico che è la Somatostatina e i suoi analoghi. Di seguito alcuni studi a distanza di anni (lista assolutamente non esaustiva!) di quanto affermato: per evitare di “appesantire” eccessivamente la pagina viene riportato solo il collegamento alla pubblicazione presa come esempio, con qualche breve passaggio tradotto in italiano:
Il GH ( ormone della crescita) nella progressione tumorale
– Anno 2006, Antagonisti dell’ormone di rilascio dell’ormone della crescita in oncologia: Antagonists of growth hormone-releasing hormone in oncology. Schally AV, Varga JL.Comb Chem High Throughput Screen.10.2174/138620706776055449.PMID:16533148 Review:
[…] È stato dimostrato che gli antagonisti del GH-RH hanno inibito la crescita di varie linee tumorali umane xenotrapiantate nei topi, tra cui tumori mammari, ovarici, endometriali e della prostata, carcinomi polmonari a piccole cellule (SCLC) e non-SCLC, carcinomi renali, pancreatici, gastrici e colorettali, gliomi maligni, osteosarcomi e linfomi non-Hodgkin. L’ulteriore sviluppo degli antagonisti del GH-RH dovrebbe portare a potenziali agenti terapeutici per vari tipi di cancro.
– Anno 2015, Ruoli autocrini/paracrini dell’ormone della crescita extrapituitario e della prolattina nella salute e nella malattia: una panoramica: Autocrine/paracrine roles of extrapituitary growth hormone and prolactin in health and disease: An overview. Harvey S, Martínez-Moreno CG, Luna M, Arámburo C.Gen Comp Endocrinol. 2015 Sep 1;220:103-11. doi:10.1016/j.ygcen.2014.11.004. Epub 2014 Nov 15.PMID: 25448258;
[…]. Queste azioni locali possono anche avere un significato fisiopatologico, poiché si ritiene che le azioni autocrine o paracrine di GH e PRL siano causalmente coinvolte in un certo numero di stati patologici, in particolare nel cancro. […].
– Anno 2023, GH e IGF1 nella resistenza alla terapia del cancro; GH and IGF1 in cancer therapy resistance Reetobrata Basu 1, John J Kopchick 1Endocr Relat Cancer. 2023 Jul 28;30(9):e220414. doi: 10.1530/ERC-22-0414. Print 2023 Sep;
[…]. Affrontiamo questo problema imminente, puntando i riflettori sul ruolo rapidamente emergente dell’azione dell’ormone della crescita mediata da due fattori di crescita tumorali intimamente correlati: l’ormone della crescita (GH) e il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF1). Qui, non solo cataloghiamo le prove scientifiche relative specificamente alla resistenza alla terapia del cancro inflitta da GH e IGF1, ma discutiamo anche le insidie, i meriti, le domande in sospeso e la necessità futura di sfruttare l’inibizione del GH-IGF1 per affrontare con successo il trattamento del cancro.
– Anno 2023, Ormone della crescita autocrino/paracrino nella progressione del cancro: Xi Zhang, Vijay Pandey, Vipul Bhardwaj, Tao Zhu, Peter E Lobie – Autocrine/paracrine growth hormone in cancer progression Zhang X et Al..Endocr Relat Cancer. 2023 Nov 23;31(1):e230120. doi: 10.1530/ERC-23-0120. Print 2024 Jan 1.PMID: 37877767:
È ora evidente che l’ormone della crescita (GH), un ormone ipofisario anteriore che regola prevalentemente la crescita somatica postnatale e il metabolismo, è espresso anche nei tessuti extraipofisari. […] In un certo numero di tumori, tra cui il carcinoma della ghiandola mammaria, dell’endometrio, del fegato, della prostata e del colon, l’espressione di GH è associata in modo indipendente a parametri clinicopatologici più avanzati del cancro. […] Dal punto di vista funzionale, l’hGH di origine tumorale esercita funzioni sia autocrine che paracrine sulle cellule di carcinoma e sullo stroma associato al cancro. L’espressione di hGH autocrino/paracrino nel cancro guida la crescita tumorale, l’angiogenesi, le metastasi e la resistenza alla terapia promuovendo la proliferazione delle cellule tumorali, la sopravvivenza, la transizione da epiteliale a mesenchimale, la motilità, l’invasione, il comportamento simile alle cellule staminali tumorali e le metastasi. […] Pertanto, l’espressione extraipofisaria di GH nel cancro promuove la progressione del cancro indipendentemente dall’hGH endocrino e può essere considerata un bersaglio convalidato in oncologia.
– Anno 2025, L’azione dell’ormone della crescita come bersaglio nel cancro: significato, meccanismi e possibili terapie: Growth Hormone Action as a Target in Cancer: Significance, Mechanisms, and Possible Therapies Endocrine Reviews , Volume 46, Numero 2, Apr 2025, Pag 224–280, https://doi.org/10.1210/endrev/bnae030:
L’ormone della crescita (GH) è un ormone endocrino di derivazione ipofisaria necessario per la normale crescita e sviluppo postnatale. […] Inoltre, il GH è prodotto anche nei tessuti non ipofisari e tumorali, dove agisce piuttosto come un fattore di crescita cellulare con una modalità d’azione autocrina/paracrina. Negli ultimi 70 anni, un numero sempre più ampio di prove concorda sul fatto che l’azione del GH è implicita nell’escalation di diversi eventi associati al cancro, a livello locale e sistemico. […].
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La considerazione che l’agonista fisologico di AR (Androgen Receptor) esercita una regolazione negativa sull’increzione autocrina del GH da parte delle cellule di AR spiega uno dei meccanismi della progressione tumorale in uno stadio più aggressivo resistente alla castrazione (CRPC) dopo una iniziale inibizione.Infatti la rimozione di questo meccanismo mediante l’inibizione di AR incrementando il GH autocrino induce la variante 7 dello splicing degli AR che correla con l’attivazione di AR costitutivi , ligando indipendenti e resistenza agli antiandrogeni con progressione del PCa-L’incremento del GH unitamente all’attivazione dell’indice proliferativo aumenta la migrazione , l’invasione e la crescita indipendente dall’ancoraggio delle cellule tumorali e l’espressione delle metalloproteinasi della matrice extracellulare con disseminazione metastatica.
– TFF1 e TFF3 (Trefoil factor) Proteine secretorie stabili espresse nella mucosa gastrointestinale. La funzione è ancora da definire, ma si pensa proteggano le mucose da insulti, stabilizzino lo strato di muco e influenzino la guarigione dell’epitelio. Proteine espresse a livelli elevati in neoplasie;
– HOXA1 (Homeobox A1) membro famiglia degli omeodomini contenenti fattori di trascrizione che giocano ruolo importante nello sviluppo segmentale. HOXA1 è un potenete oncogene mammario e aumenta livelli mRNA; promuove proliferazione mediante upregolazione della ciclina D1 e c-myc e riduce morte per apoptosi (Bcl-2). Modula i due pathway MAPK e JAK-STAT, coinvolti nella progressione tumorale
1) Insensibilità ai segnali anticrescita TFF1 e TFF3: Trefoil factor
2) HOXA 1
3) MAPK pathway
Ruolo del GH nel cancro alla prostata
– Anno 1999, Ormone della crescita e cancro alla prostata: responsabili per associazione? – Growth hormone and prostate cancer: guilty by association? Grimberg A, Cohen P.J Endocrinol Invest. 1999;22(5 Suppl):64-73.PMID: 10442574;
– Anno 2002, Co-espressione degli isoformi GH e GHR nelle linee cellulari del cancro alla prostata: Co-expression of GH and GHR isoforms in prostate cancer cell lines. Chopin LK, Veveris-Lowe TL, Philipps AF, Herington AC.Growth Horm IGF Res. 2002 Apr;12(2):126-36. doi:10.1054/ghir.2002.0271.PMID: 12175650:
Il cancro alla prostata è una causa significativa di morbilità e mortalità nei maschi occidentali. Mentre è noto che gli androgeni svolgono un ruolo centrale nello sviluppo e nella progressione del cancro alla prostata, anche altri ormoni e fattori di crescita sono coinvolti nella crescita della prostata. I livelli plasmatici del fattore di crescita insulino-simile I (IGF-I) sono stati associati al rischio di cancro alla prostata e anche l’ormone della crescita (GH), un fattore importante che regola i livelli di IGF, sembra avere un ruolo nella crescita delle cellule del cancro alla prostata. Più significativamente, è stato dimostrato che il GH aumenta il tasso di proliferazione cellulare nelle linee cellulari di cancro alla prostata. […] La co-espressione del GH e del suo recettore consentirebbe l’esistenza di una via autocrino-paracrina nella prostata che sarebbe in grado di stimolare la crescita della prostata, sia direttamente attraverso il GHR che indirettamente attraverso la produzione di IGF. L’asse GH nella prostata potrebbe quindi essere un importante obiettivo aggiuntivo per il futuro sviluppo di terapie per il cancro alla prostata.
– Anno 2013, Effetti differenziali dell’ormone della crescita esogeno e autocrino sulla proliferazione e sopravvivenza delle cellule del cancro alla prostata LNCaP: Differential effects of exogenous and autocrine growth hormone on LNCaP prostate cancer cell proliferation and survival. Nakonechnaya AO, Jefferson HS, Chen X, Shewchuk BM.J Cell Biochem. 2013 Jun;114(6):1322-35. doi:10.1002/jcb.24473.PMID: 23238889:
[…] Nel presente studio, misuriamo i livelli di GH e mRNA del recettore GHR (GHR) in più tumori della prostata e linee cellulari normali derivate dalla prostata e confrontiamo gli effetti del GH esogeno e autocrino sulla proliferazione e l’apoptosi delle cellule tumorali prostatiche LNCaP e le vie di trasduzione del segnale associate. Abbiamo scoperto che l’espressione di GHR e GH era più alta nelle linee cellulari di cancro alla prostata e che il GH esogeno aumentava la proliferazione delle cellule LNCaP, ma non aveva alcun effetto sull’apoptosi.
– Anno 2017, Regolazione del recettore degli androgeni dell’ormone della crescita locale nelle cellule del cancro alla prostata: Androgen Receptor Regulation of Local Growth Hormone in Prostate Cancer Cells M Victoria Recouvreux 1, J Boyang Wu 2Endocrinology . 2017 Apr 21;158(7):2255–2268. doi: 10.1210/en.2016-1939:
La crescita del cancro alla prostata (PCa) è guidata principalmente dal recettore degli androgeni (AR) e i tumori che inizialmente rispondono alla terapia di deprivazione androgenica (ADT) o all’inibizione dell’AR di solito ricadono in uno stadio PCa (CRPC) più aggressivo e resistente alla castrazione. L’ormone della crescita circolante (GH) ha un ruolo permissivo nello sviluppo del PCa nei modelli animali e nella crescita dello xenotrapianto di PCa umano. Poiché GH e il recettore GH (GHR) sono entrambi espressi nelle cellule PCa, abbiamo valutato se la produzione prostatica di GH è collegata all’attività AR e se il GH contribuisce al fenotipo resistente alla castrazione. Utilizzando set di dati online, abbiamo scoperto che il GH è altamente espresso nel CRPC umano. Abbiamo osservato un aumento dell’espressione di GH nelle cellule C4-2 resistenti alla castrazione rispetto alle cellule LNCaP sensibili alla castrazione, nonché nelle cellule C4-2B resistenti all’enzalutamide (MDV3100) (MDVR) (C4-2B MDVR) rispetto alle cellule C4-2B parentali. […] Dimostriamo inoltre che il GH migliora il comportamento invasivo delle cellule CRPC 22Rv1, come dimostrato dall’aumento della migrazione, dell’invasione e della crescita indipendente, nonché dall’espressione delle metalloproteasi della matrice. Inoltre, il GH induce l’espressione della variante di giunzione AR 7, che è correlata alla resistenza agli antiandrogeni, e induce anche il fattore di crescita insulino-simile 1, che è implicato nella progressione del PCa e nell’attivazione dell’AR indipendente dal ligando. Al contrario, il blocco dell’azione del GH con l’antagonista del GHR pegvisomant inverte questi effetti sia in vitro che in vivo. L’induzione di GH in seguito all’inibizione di ADT o AR può contribuire alla progressione del CRPC bypassando i requisiti di crescita degli androgeni.
Come si è potuto leggere sono tutti concetti noti da svariati anni e che il Metodo Di Bella applica oramai da circa 50 anni (!) con l’introduzione (nel 1977!) della Somatostatina analoghi/derivati. Una ulteriore definitiva conferma della capacità delle cellule tumorali di prodursi in maniera autonoma l’ormone della crescita e la prolattina, ad ulteriore conferma dell’indicazione terapeutica della Somatostatina e della sua formulazione liposomiale (Fondazione Di Bella – CNR) con azioni intracellulari.
Somatostatina e/o Octreotide in nano-emulsioni liposomiali
La formulazione della Somatostatina e/o Octreotide in nanoemulsioni liposomiali incrementa le possibilità terapeutiche in oncologia per un incremento significativo dell’emivita e della biodisponibilità della somatostatina e dell’analogo octreotide, oltre che per la semplicità di somministrazione e l’abbattimento verticale dei costi. La nuova molecola nasce dalla collaborazione della Fondazione Di Bella e con il CNR di Bologna.
Come Metodo Di Bella, insieme alla Fondazione Di Bella e al CNR è stata già pubblicata su PubMed la nuova formulazione della somatostatina e octreotide liposomiali e le proprietà biomolecolari con incremento delle proprietà terapeutiche non dovute solo ad un significativo incremento dell’emivita e della biodisponibilità, ma anche della sua capacità di superare le membrane cellulari e agire all’interno delle cellule tumorali (mel titolo il collegamento alla rivista Molecules per l’editore elvetico MDPI):
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La valenza terapeutica è evidente se si considera, come recentemente evidenziato in letteratura, che un’alta percentuale di cellule tumorali delle neoplasie più frequenti, come quelle della prostata (minimale documentazione riportata in alto) e della mammella (minimale documentazione qui in basso), producono l’ormone della crescita (acquisiscono proprietà autocrine e paracrine).
Ruolo del GH nel cancro al seno
– Anno 2007, – Vitamina D, Pit-1, GH e PRL: possibili ruoli nello sviluppo del cancro al seno: Vitamin D, Pit-1, GH, and PRL: possible roles in breast cancer development. Perez-Fernandez R, Seoane S, Garcia-Caballero T, Segura C, Macia M.Curr Med Chem. 2007;14(29):3051-8. doi: 10.2174/092986707782793943.PMID: 18220741 Review:
La 1α,25-diidrossivitamina D3 [1,25-(OH)2D3], il metabolita più attivo della vitamina D, esercita i suoi effetti biologici legandosi ad uno specifico recettore intracellulare (il recettore della vitamina D, VDR) presente nelle cellule bersaglio. 1,25-(OH)2D3 è coinvolto in una serie di processi cellulari, tra cui l’omeostasi del calcio, la crescita e la differenziazione cellulare e la secrezione di ormoni. Diversi studi hanno esplorato il ruolo dell’1,25-(OH)2D3 nella crescita e nella differenziazione cellulare nella ghiandola mammaria normale e tumorale, nella quale mostra effetti antiproliferativi. Questi effetti sono stati attribuiti alla soppressione dei segnali stimolatori della crescita e al potenziamento dei segnali inibitori della crescita, portando a cambiamenti nei regolatori del ciclo cellulare e all’induzione dell’apoptosi. In apparente contrasto con questi effetti antiproliferativi, tuttavia, diversi studi hanno suggerito che la formazione di tumori al seno potrebbe essere correlata agli effetti autocrini/paracrini dell’ormone della crescita (GH) e della prolattina (PRL). Il fattore di trascrizione ipofisario-1 (Pit-1), che nell’ipofisi è fondamentale sia per la differenziazione cellulare sia per la trascrizione di PRL e GH, è stato recentemente trovato nel tessuto mammario umano normale e tumorale, con livelli di espressione di mRNA significativamente più elevati nei tumori rispetto al seno normale. Come nell’ipofisi, Pit-1 regola la secrezione mammaria di GH e PRL, aumenta la proliferazione cellulare e diminuisce l’apoptosi. La somministrazione di 1,25-(OH)2D3 alla linea cellulare di adenocarcinoma mammario umano MCF-7 riduce significativamente l’espressione di Pit-1, suggerendo che l’inibizione dell’espressione di Pit-1 da parte di 1,25-(OH)2D3 può ridurre l’aumento della proliferazione indotto da questo fattore di trascrizione direttamente o indirettamente attraverso un aumento dell’espressione di GH e/o PRL. In questa revisione valutiamo il ruolo di 1,25-(OH)2D3 e Pit-1/PRL/GH nel seno umano e consideriamo le relazioni tra questi fattori nello sviluppo mammario normale e nel cancro al seno.
– Anno 2012, L’ormone della crescita umano autocrino promuove la radioresistenza nelle cellule del carcinoma mammario ed endometriale: Autocrine human GH promotes radioresistance in mammary and endometrial carcinoma cells. Bougen NM, Steiner M, Pertziger M, Banerjee A, Brunet-Dunand SE, Zhu T, Lobie PE, Perry JK.Endocr Relat Cancer. 2012 Sep 14;19(5):625-44. doi: 10.1530/ERC-12-0042. Print 2012 Oct.PMID: 22807498:
Sebbene i recenti progressi nei regimi di trattamento del cancro al seno abbiano migliorato la prognosi dei pazienti, la resistenza alle terapie contro il cancro al seno, come la radioterapia, rappresenta ancora una sfida clinica importante. Nel presente studio, abbiamo studiato il ruolo del GH umano autocrino (hGH) nella resistenza alla terapia basata sulle radiazioni ionizzanti (IR). I test di vitalità cellulare e numero totale di cellule hanno dimostrato che l’hGH autocrino promuoveva la ricrescita cellulare nelle linee cellulari di carcinoma mammario, MDA-MB-435S e T47D, e nella linea cellulare di carcinoma endometriale, RL95-2, in seguito al trattamento con IR. Inoltre, l’hGH autocrino ha migliorato la sopravvivenza clonogenica delle cellule MDA-MB-435S e T47D in seguito all’esposizione alle radiazioni. La maggiore sopravvivenza clonogenica offerta dall’hGH autocrino è stata mediata dalle chinasi JAK2 e Src. L’indagine sulla capacità di riparazione del DNA ha dimostrato che l’hGH autocrino ha ridotto il danno al DNA indotto dall’IR nelle cellule MDA-MB-435S e T47D. L’antagonismo funzionale dell’hGH ha aumentato la sensibilità di RL95-2 all’IR nei test di vitalità cellulare e di numero totale di cellule, ha ridotto la sopravvivenza clonogenica e ha migliorato l’induzione di danni al DNA. Pertanto, l’hGH autocrino ha ridotto la sensibilità al trattamento con IR nelle linee cellulari di carcinoma mammario ed endometriale in vitro, mentre l’antagonismo funzionale dell’hGH ha sensibilizzato le cellule di carcinoma endometriale all’IR. L’antagonismo funzionale dell’hGH, utilizzato insieme alla radioterapia, può quindi migliorare l’efficacia del trattamento e migliorare la prognosi dei pazienti con cancro al seno e all’endometrio.
Se non si vogliono mettere i bastoni tra le ruote (come è tipico quando si è indipendenti e non allineati al mantra dominante!) a questa nuova formulazione, si dovrebbe riuscire a superare a piè pari la richiesta di una sperimentazione di fase 2, essendo la somatostatina già registrata e considerando che l’avvolgimento dei fosfolipidi di lecitina non forma un nuovo composto, ma costituisce un membrana protettiva che impedisce il degrado per idrolisi della somatostatina/octreotide, da parte di enzimi proteolitici del sangue.
Esattamente come è avvenuto per questa formulazione incapsulata in chitosan (alias Chondroitin sulfate – solfato di condroitina – largamente utilizzato nel Metodo Di Bella da lustri!) il tutto coniugato (notare il termine!) con Melatonina (!) e Lattoferrina (!), ulteriori sostanze note a chi segue questo sito e il Metodo Di Bella in generale:
Prossimi obiettivi, pertanto, la pubblicazione di svariati casi di cancro alla prostata che hanno adottato il Metodo Di Bella e cercare qualche contatto con le competenti istituzioni sanitarie per arrivare ad una concessione di produzione da parte di farmacie galeniche per la nuova formulazione in nanoemulsioni liposomiali della Somatostatina riducendo così senbilmente il costo e migliorando la già nota (da decenni!) efficacia.
L’abbattimento di costi e la semplicità di questa somministrazione orale consentirebbe di estendere a livello esponenziale la prevenzione agendo sulle tante situazioni pretumorali come polipi del colon, della vescica, cisti del seno, endometriosi, ipertrofie prostatiche, lesioni cutanee di basaliomi o epiteliomi, che diversamente in tempi diversi, anche prolungati possono originare tumori.
Tali prospettive terapeutiche sono state esposte in una recente intervista all’emittente radiofonica Radio Radio:
