Regolazioni dell'esposizione: Estratto

Cancer di Integr . 2009 dicembre; 8 (4): 337-46.

Meccanismi molecolari degli effetti anticancro della melatonina.

Collina MP, Frasch T, Xiang S, Yuan L, Duplessis T, Mao L.

Universita' di Tulane, 1430 viale di Tulane, SL-49, New Orleans, LA 70112, S.U.A.

Gli autori hanno indicato che, via l'attivazione del relativo ricevitore MT1, la melatonina modula l'attivita' transcrizionale di vari ricevitori nucleari e la proliferazione sia di alfa cellule umane del cancro della mammella che di ER alpha+ che di ER. Proteine dominanti-negative (DN) e dominanti-positive di uso (DP) di G, è stato dimostrato che le alfa proteine i2 di G mediano la soppressione di alfa attività transcriptional estrogeno-indotta di ER da melatonina, mentre le alfa q proteine di G mediano l'aumento di alfa attivitŕ transcriptional retinoid-indotta del RAR da melatonina. Nei tumori umani primari del seno, gli studi degli autori dimostrano una correlazione inversa fra l'alfa di ER e l'espressione del ricevitore MT1 e gli studi microscopici confocal dimostrano che il ricevitore MT1 č localizzato al caveoli e che la relativa espressione puo' essere repressa da estrogeno e da melatonina. La Melatonina, via l'attivazione del relativo ricevitore MT1, sopprime lo sviluppo e lo sviluppo del cancro della mammella dalla regolazione dei fattori di sviluppo, dalla regolazione dell'espressione di gene, dalla regolazione dei geni dell'orologio, dall'inibizione di invasione e di metastasi delle cellule del tumore e perfino dalla regolazione dello sviluppo della ghiandola mammaria. Gli autori precedentemente hanno segnalato che il gene dell'orologio, il periodo 2 (Per2), non è espresso in cellule umane del cancro della mammella ma che il relativo reexpression in cellule del cancro della mammella provoca l'espressione aumentata di p53 e l'induzione dell' apoptosi. Gli autori dimostrano che la melatonina, via repressione di alfa attivita' transcriptional del ROR, ostruisce l'espressione del gene BMAL1 dell'orologio. Il blocco della Melatonina dell'espressione BMAL1 è associato con l'espressione in diminuzione di SIRT1, un membro della famiglia facente tacere del regolatore di informazioni e un deacetylase della proteina e dell'istone che inibisce l'espressione degli enzimi di riparazione del DNA (p53,BRCA1 & 2 e Ku70) e l'espressione dei geni apoptosis-collegati. Per concludere, gli autori hanno sviluppato un MMTV-MT1-flag mammario battere-in mouse transgenico che visualizza la ramificazione ductal riduttrice, proliferazione ductal dell'epitelio e nella formazione terminale riduttrice del germoglio dell'estremita' durante la puberta' e la gravidanza. I mouse transgenici della femmina MT1 di allattamento mostrano una riduzione drammatica dell'espressione delle proteine del latte silicee del siero di latte e della beta-caseina. Ulteriori analisi hanno mostrato a ER significativamente riduttore l'alfa espressione in ghiandole mammarie dei mouse transgenici MT1. Questi risultati dimostrano che il ricevitore MT1 è un trasduttore importante delle azioni della melatonina nel seno, sopprimente lo sviluppo della ghiandola mammaria e mediante le azioni anticancro di melatonina con le vie multiple.

PMID: 20050373 [PubMed - spostato ad incrementi per MEDLINE]

CARO ADOLFO DI BELLA TI RINGRAZIO PER LA RISPOSTA DI IERI...  OGGI IN APPENDICE AL MIO COMMENTO DI IERI IN CUI CHIUDEVO IL MIO INTERVENTO CITANDO IL PREMIO NOBEL SCHALLY, ECCO  L'ESTRATTO DEL SUO ULTIMO LAVORO PUBBLICATO SULLA RIVISTA INTERNAZIONALE CANCER LETTERS:

Cancer Lett. 2010 Jan 9. [Epub ahead of print]

GHRH antagonists reduce the invasive and metastatic potential of human cancer cell lines in vitro.

Bellyei S, Schally AV, Zarandi M, Varga JL, Vidaurre I, Pozsgai E.Veterans Affairs Medical Center and South Florida Veterans Affairs Foundation for Research and Education, Miami, FL 33125, USA; Department of Pathology, Department of Medicine, University of Miami, Miller School of Medicine, Miami, FL 33125, USA.

We investigated the effect of a GHRH antagonist, MIA-602on the metastatic cascade in vitro of three human cancers, DBTRG-05 glioblastoma, MDA-MB-468 estrogen-independent breast, and ES-2 clear cell ovarian cancer. GHRH receptors and their main splice variant, SV1 were detected on all three cell lines. After treatment with MIA-602, the cell viability decreased significantly, significant inhibition of cell invasion was observed and the release of MMPs was significantly decreased. The attachment of cancer cells to fibronectin and matrigel was severely hindered. Wound-healing experiments demonstrated a reduced cellular motility in all three cell lines. The upregulation of caveolin-1 and E-cadherin,and thepowerful downregulation of NF-kappaB and beta-catenin was detected. Our study suggests that the clinical application of highly potent GHRH antagonists in cancer therapy would be desirable since they inhibit proliferation and metastasis development as well.

Inoltre oggi sempre sulla medesima rivista ho trovato questo lavoro

pubblicato online ieri:

Retinoic acid and its binding protein modulate apoptotic signals in hypoxic hepatocellular carcinoma cells Jeong-Hoon Leea, Jung Hwan Yoona , Su Jong Yua, Goh Eun Chunga, Eun Uk Jungb, Hwi Young Kima, Bo Hyun Kimc, Dae Hee Choid, Sun Jung Myunga, Yoon Jun Kima, Chung Yong Kima, Hyo-Suk LeeaReceived 10 December 2009; received in revised form 2 March 2010; accepted 4 March 2010. published online 29 March 2010. Cancer Letters

Corrected ProofAbstract Hypoxia induces survival signals in hepatocellular carcinoma (HCC). We attempted to find a hypoxia-induced signal that could be used for modulating HCC cell death. Cellular retinoic acid binding protein-II (CRABP-II) expression was significantly increased in hypoxic HCC cells. Treatment with retinoic acid (RA), a ligand for CRABP-II, induced HCC cell apoptosis more effectively in hypoxia than in normoxia, whereas hypoxia-induced CRABP-II expression attenuated RA-induced apoptosis. Inhibition of CRABP-II enhanced RA-induced apoptosis and sensitized RA-resistant HCC cells to RA cytotoxicity by attenuating p42/44 MAPK and Akt activation. Therefore, RA/CRABP-II signal modulation is therapeutically implicated in infiltrative HCCs exposed to hypoxia.

VORREI SOTTOLINEARE CHE TUTTI QUESTI LAVORI MI RENDONO FELICE PERCHE' RENDONO MERITO ALLO SCIENZIATO PIU' IMPORTANTE DEL XX SECOLO A CUI A MIO AVVISO DARE UN SOLO PREMIO NOBEL E' RIDUTTIVO  IN QUANTO LUI HA SCOPERTO TUTTO CIO' PIU' O MENO TRENTANNI FA NON AVENDO A DISPOSIZIONE NE I MEZZI TECNICI NE LE RISORSE FINANZIARIE CHE HANNO POTUTO AVERE GLI ALTRI "LUMINARI" DEL MONDO E CHE ANCORA OGGI STANNO CERCANDO UNA CURA PER COMBATTERE IL CANCRO BRANCOLANDO NEL BUIO!!! LUI ERA UN GENIO DIVERSO DAGLI ALTRI IN QUANTO POSSEDEVA UNA CARATTERISTICA DIFFICILE DA RITROVARE NEGLI ALTRI: LUI ERA UN GENIO CHE AVEVA EMOZIONI E NON SOLO RAZIONALITA': PARTECIPAVA  AL DOLORE DI CHI SOFFRIVA  E CERCAVA DI ALLEVIARLO IN TUTTI I MODI ATTRAVERSO LA CONTINUA RICERCA.....GRAZIE PROFESSOR LUIGI DI BELLA!!!!

Grazie delle interessantissime citazioni e delle considerazioni, che non possono non emozionare e commuovere.

I primi lavori di mio padre sulla correlazione tra crescita - da una parte - e vitamina A e Betacarotene dall'altra, sono del 1939 e del 1940 (Boll. S.I.B.S., 1939, 14, 726-8 e Arch. Sc. Biol., 1940, 26, 469-92)!!!!! "Appena" 70 (dicansi settanta) anni fa. Forse anche da questa notazione si può comprendere perché ci facciano sorridere certe sussiegose pretese di grandi scoperte nel campo della terapia del cancro.

Un affettuoso saluto

Adolfo Di Bella

Signora Paola,

Come vede pubblichiamo il suo commento e l'unico "omissis" è per una considerazione attinente alla politica e non alla medicina.

Riguardo al personaggio al quale lei faceva riferimento, non si tratta di preclusioni preconcette, ma di coerenza a princìpi che il Prof. Luigi Di Bella (che conosceva e trovava palesemente infondate le teorie del citato) ha sempre esposto, circostanziato e tentato di spiegare. Quando una proposta di terapia del cancro si fonda su un solo elemento, a fronte di una fenomenologia multiforme e di spaventosa complessità e per giunta ignorando completamente acquisizioni saldamente scientifiche e indiscutibili, allora non è solo lecito, ma doveroso esprimere il proprio dissenso.

Poi, naturalmente, ognuno è arbitro del proprio destino. Per meglio circostanziare la nostra posizione, citeremo una frase, nota a molti, dello stesso Prof. Di Bella: "pensare di affrontare il cancro con una sola sostanza è, nel migliore dei casi, un'illusione". Rispettiamo comunque la memoria del propugnatore di questa proposta, sicuramente assai lontano da certe assurdità a base di bicarbonato e ascorbati vari, e rapito alla vita da un cancro.

Lei scrive, a proposito del Mdb:  "...tutti sappiamo che non rappresenta la cura contro le innumerevoli forme e conseguenze del cancro". No, noi non lo sappiamo. Che non sia una panacea per tutti i mali del mondo è evidente; che esistano situazioni (anche non pretrattate) avanzate e particolari non sempre risolvibili pure; ma non è per "fede" cieca ed assoluta, ma per diretta esperienza di decenni, che diciamo ad alta voce come nella netta maggioranza dei casi, ed a volte anche in condizioni difficili, il Metodo sia in grado di salvare la vita dei pazienti oncologici che vi ricorrano in tempo utile.

Se c'è una cosa sulla quale ci siamo sempre impegnati è proprio quella di cercare di stare vicini ai pazienti e di incoraggiarli a non "mollare mai". Non importa come un malato abbia ragione del male. L'importante è che si salvi. Ed anche questo lo abbiamo sempre detto, nonostante finora ci sia capitato ben di rado di assistere a queste evenienze.

Non siamo sicuri di avere identificato il medico al quale lei fa riferimento, ma non crediamo proprio di avere consigliato noi un nominativo che tradisce in modo così plateale la filosofia stessa del Mdb che - val la pena ribadirlo - non è una serie di protocolli, ma una mentalità medica complessiva, fondata sulla conoscenza e sulla pratica della fisiologia umana. Disciplina che, evidentemente, il sanitario in parola sconosce. E' vero che in passato ci è capitato di vedere tradita la fiducia riposta in qualche medico (peraltro, in nostra presenza, fedele, fedelissimo, anzi: in estatica venerazione delle raccomandazioni sempre fatte dall'ideatore della terapia). Ancor più vero è che lo abbiamo subito defalcato dalla nostra sempre più smunta lista. Non vorremmo ricordare male, ma ci sembra di averle già consigliato di cambiarlo/la. Ci siamo trovati infinite volte di fronte ad assurdità grossolane che impediscono di parlare di Mdb: retinoidi sospesi, somatostatina interrotta solo per problemi di nausea, antiemetici che interferiscono con l'azione degli antiprolattinici, cicli di chemio raccomandati....tanto per gradire e per  (ci permette un'espressione un po' vivace?) ...ripararsi le natiche, suggerimenti di farmacie inadeguate per i galenici...e ci fermiamo qua! Che si possa definire Mdb un modo di procedere simile, è un quesito che lasciamo a lei, fiduciosi che risponderà come abbiamo risposto noi. Il tutto accompagnato dall'assoluta mancanza di umiltà, di correttezza e di senso di rispetto per la salute del malato che emerge quando non si ricorre o non ci si attiene alle indicazioni avute da chi il MDB lo prescrive da trentacinque anni e lo ha appreso dal proprio padre, e ne sa e ne capisce molto, ma molto di più!!!!! Una indicazione di carattere generale si può fornire con qualsiasi mezzo, fosse anche un piccione viaggiatore: deve essere poi il medico locale ad applicare, circostanziare, adattare il suggerimento. Parrà strano, ma basta alzare la cornetta del telefono e interpellare il collega (qualifica che, in questo caso, offende chi dovrebbe essere interpellato) per trasformare poche righe in un provvedimento terapeutico adeguato.

Per noi non esistono dogmi, ma solo la constatazione che se si procede e si opera nel modo giusto non esistono altre metodologie in grado, neanche lontanamente, di assicurare analoghi benefici. Se si riferisce al dogma del rispetto per la salute e la vita di un malato, ebbene, a questo dogma ci atteniamo e ci atterremo sempre.

Che la terapia comporti problemi logistici, che il malato e la sua famiglia possano sentirsi isolati, che obblighi a esborsi che dovrebbe sostenere lo Stato è notorio, allo stesso modo delle responsabilità di chi tutto questo ha voluto e continua a volere.

Comprendiamo naturalmente il suo smarrimento e lo scoraggiamento che oggi la pervade e la preghiamo di considerarci, per quanto in noi, a sua disposizione. Se crede, ci scriva. Non consideriamo affatto il tono della sua  "polemico". Sappiamo che le sue parole sono soltanto la legittima espressione di chi vive nell'angoscia e si indigna per gli ostacoli frapposti a chi vuole curarsi  e non già contribuire unicamente ad ampliare i già stratosferici utili di Big Pharma.

Un caro saluto

Ciao a tutti,

scrivo per la seconda volta su questo forum e purtroppo lo faccio perché mia madre  se ne è andata. Aveva  60 anni ed un carcinoma ovarico con ripetizioni alle ossa e al fegato.  Abbiamo iniziato il mdb circa 2 mesi fa, dopo che per  6 anni è stata riempita di qualunque veleno possibile e immaginabile. Io sono abbastanza giovane, ho solo 24 anni, e nessuno mi aveva mai detto e nemmeno accennato alla possibilità di fare questa terapia. Anche mia madre del resto non  l’aveva presa nemmeno in considerazione.  Purtroppo  io ci sono arrivato da solo contro tutti quelli che mi stavano intorno quando lei non poteva più prendersi cura di se. Questo è accaduto, quando è arrivata la prima sentenza , e preso dalla disperazione, mi sono messo a cercare qualcosa che potesse salvare mia madre.

Purtroppo quel qualcosa l’ho trovato ma è stato troppo tardi. E’ stato troppo tardi, ma mia madre posso dire che gli ultimi 50 giorni gli ha vissuti per davvero,riuscendo a riparlare,a rimangiare, a stare insieme a me lucidamente. Purtroppo il suo equilibrio era molto fragile ed è bastata un insufficenza renale per portarmela via.

Voglio scrivere questo messaggio per ringraziare voi dello staff per tutto quello che fate, il Dottor Di Bella, che a suo tempo mi indicò il Dottor...(omissis), (so che metterete giustamente gli omissis  ma lo devo veramente dire), non ho mai trovato una medico della sua disponibilità e umanità; scrivo sopratutto questo messaggio non per la maggior parte di voi che leggete e che sapete perfettamente che benefici può portare il mdb, ma per gli indecisi e quelli che si stanno curando con la chemioterapia che leggono questo forum. Vi voglio solo dire di non  aspettare che vi dicano che non c’è  più niente da fare, non riducetevi come me all’ultimo respiro presi dalla disperazione e dall’angoscia,  non fatevi raccontare c.... (omissis) da questi oncologi che vi massacrano con queste sostanze  che non si farebbero nemmeno  loro stessi. Poi quando vi togliete le bende dagli occhi è troppo tardi.

Un saluto